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【盤點】2019年10月24日Blood研究精選

2019-10-26 作者:MedSci   來源:MedSci原創 我要評論1
Tags: Blood  

1】轉鐵蛋白的N/C葉特異性調節紅細胞的生成和對EPO的反應性

https://doi.org/10.1182/blood.2018893099

轉鐵蛋白,是血漿中主要的鐵結合分子,與細胞表面受體相互作用,傳遞鐵,調節鐵調素的表達和紅細胞生成。轉鐵蛋白通過兩個同源葉(NC)中的一個或兩個結合與釋放鐵。研究人員推測N葉和C葉中鐵質占用的會特異性影響轉鐵蛋白的功能,為驗證該推論,Parrow等人建立N葉或C葉鐵結合缺陷的突變小鼠(TfN-blTfC-bl)。

任何一種突變的純合小鼠都有肝細胞鐵負荷和肝鐵調素表達降低(相對于鐵濃度),雖然降低程度不同。兩種小鼠模型都表現出鐵限制紅細胞生成的某些方面,包括原卟啉鋅水平升高、血紅蛋白水平下降和小紅細胞增多。此外,TfN-bl/N-bl小鼠也表現出了預期的鐵限制對紅細胞生成的影響作用(如促紅細胞生成素升高,但RBC計數無增加),同時對外源性促紅細胞生成素的反應差。與此相反,TfC-bl/C-bl小鼠表現為RBC計數升高,對外源性促紅細胞生成素的反應過度,且足以改善貧血。最后,雜合小鼠的表現進一步支持相對的N葉和C葉鐵占用在轉鐵蛋白介導的鐵穩態和紅細胞生成調控中的作用。

2靶向抑制CD47-SIRPα的治療活性需要Fc-FcγR的相互作用

https://doi.org/10.1182/blood.2019001744

CD47抗體,與腫瘤細胞上的CD47結合、阻斷其與吞噬細胞上的SIRPα相互作用,在多種癌癥中均具有抗腫瘤作用,包括T細胞淋巴瘤TCL)。近期,研究人員發現細胞表面的CD47在原發性TCLs上的差異性表達,而也可以抑制吞噬作用的IMHC普遍表達。

多種單克隆抗體(mAbs)可阻斷CD47-SIRPα相互作用,促進TCL細胞的吞噬作用,靶向IMHC的抗體一起應用時可增強該作用。在TCL系中,表面CD47和調節CD47凝集的基因的表達水平與CD47阻斷誘導的吞噬作用程度無關。用CD47單抗短療程治療多發性人TCL患者來源的移植瘤(PDXs)或具有免疫功能的小鼠TCL模型,可顯著降低其淋巴瘤負擔,延長存活期。耗竭體內的吞噬細胞可拮抗CD47抗體的作用,但耗竭中性粒細胞無此效應。僅抗CD47抗體的Fab’)2片段不能誘導人巨噬細胞的吞噬作用,提示該過程需要Fc-FcγR相互作用。相反,僅F(ab)2片段可增強小鼠巨噬細胞的吞噬作用,且與SLAMF7-Mac-1互用無關。全長的抗CD47 mAb也可誘導FcγR缺陷小鼠巨噬細胞的吞噬作用。與抗CCR4 mAbmogamulizumabIMHC封閉抗體一起應用時可放大IgG1CD47mAb誘導吞噬作用和NK細胞介導的TCL細胞毒性。

3MDS/AML成人患者的生殖細胞DDX41突變

https://doi.org/10.1182/blood.2019000909

生殖細胞DDX41基因突變與家族性骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)有關。研究人員在1385MDSAML患者中分析了DDX41相關性髓系惡性腫瘤的患病率和特征。

采用二代測序技術,研究人員從43個無親緣關系的患者中鑒定出28個不同的生殖細胞DDX41突變,并將其分為因果型(21)或意義不明型(7)。研究人員將重點放在攜帶因果型突變的33位患者(2.4%)上。這33位患者,中位年齡69歲,大部分為男性(79%)。只有9位(27%)患者具有血液惡性腫瘤家族史,但15(46%)在確診MDS/AML前有血細胞減少癥的病史。多數患者的核型正常(85%),最常見的體細胞突變是DDX41二次突變(79%)。高風險型DDX41 MDS/AML患者采用強化化療(9位)或阿扎替丁(11位)治療的總體緩解率分別為100%73%,中位總體存活期為5.2年。

【4】Resolvin D4 (RvD4)可減輕病理性血栓形成

https://doi.org/10.1182/blood.2018886317

深靜脈血栓形成(DVT)是一種常見的心血管疾病,極其影響生活質量,目前缺乏安全有效的治療措施來有效減少已形成的血栓。采用基于LC-MS/MS的代謝脂質組學方法,研究人員構建了在小鼠DVT進展過程中的內源性生物合成的特異性促分解介質(SPMs)、促炎和血栓前脂質介質。

予以小鼠resolvin D4 (RvD4),一種在血栓自然溶解開始時富集的SPM,可以顯著降低血栓負擔,明顯減少中性粒細胞浸潤,促進血栓中的單核細胞溶解,并增加處于早期凋亡狀態的細胞數量。此外,RvD4還可促進其他參與炎癥溶解的D系列分解蛋白的生物合成。來源于Rvd4處理的小鼠的中性粒細胞不太容易受到離子霉素誘導的中性粒細胞細胞外陷阱(NETs)釋放的影響(NETs是一種去密度的染色質網狀結構,內襯組蛋白和中性粒細胞蛋白,對DVT的發育至關重要)。

5表觀遺傳修飾劑聯合應用可有效治療外周T細胞淋巴瘤

https://doi.org/10.1182/blood.2019001285

外周T細胞淋巴瘤(PTCL)對表觀遺傳修飾因子具有獨特的敏感性。根據組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑與低甲基化劑在預臨床PTCL模型中的協同作用,研究人員開展一1期試驗,明確晚期淋巴惡性腫瘤特別是PTCL)患者(口服5-氮雜胞苷(AZA)和羅米地辛(ROMI)的最大耐受劑量和安全性。

本試驗共有7個隊列,AZA的劑量范圍:100 mg/ 1-14-300 mg/ 1-21天,ROMI的劑量范圍:10 mg/m2 815-14 mg/m2 81522天,21-35天為一療程。主要結點有最大耐受劑量(MTD)和劑量限制性毒性(DLT)。共招募了31位患者。AZAMTD1-14 300 mg/天,ROMIMTD是第81522 14 mg/m2,兩者都是35天一療程。DLT包括4級血小板減少、延長的3級血小板減少、4級中性粒細胞減少和胸腔積液。無治療相關的死亡。相比于非T細胞淋巴瘤,這種聯合療法對于PTCL患者更有效。所有患者、非T細胞淋巴瘤患者和T細胞淋巴瘤患者的總體緩解率分別是23%5%55%



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2019-10-26 20:03:11 回復

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