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Nature:科學家搞清酒精肝為何如此致命

2019-11-17 作者:趙熙熙   來源:中國科學報 我要評論0
Tags: 酒精肝  

對于肝臟被酒精破壞的重度酗酒者來說,一次器官移植通常是唯一現實的選擇。但由于供體肝臟儲量不足,以及相關規定禁止那些尚未戒除酒癮的人進行移植,許多人最終只能等待死亡。

在美國,每年有成千上萬人死于酒精性肝病,而且有些人病情惡化的速度比其他人快得多。如今,科學家找到了造成這種差異的原因——由一種普通腸道細菌的某些菌株產生的毒素。

研究人員還在老鼠身上測試了一種潛在的療法,這種療法基于在下水道里發現的一種能夠消滅細菌的病毒。

美國里士滿市弗吉尼亞州立聯邦大學腸病學家、肝病專家 Jasmohan Bajaj 提出,為什么一些患有肝病的飲酒者的情況要比其他人糟糕得多?“這一直是個謎題。”

加州大學圣地亞哥分校(UCSD)腸病學家 Bernd Schnabl 和他的同事認為,糞便腸球菌提供了一種解釋。與不飲酒的人相比,在酒精性肝病患者的糞便樣本中,糞便腸球菌的含量是前者的 2700 倍,盡管細菌的數量與病人最終的結果并沒有直接關系。相反,研究人員發現,一種被稱為細胞溶酶素的由特定糞便腸球菌菌株產生的細胞破壞毒素,可能是導致一些酒精性肝病患者出現嚴重癥狀的原因。

Schnabl 及其同事在本周出版的《自然》雜志上報告了這一研究成果。

只有不到 5% 的健康人攜帶了能夠產生毒素的菌株,但研究人員在他們檢測的酒精性肝病住院患者中, 發現有 30% 的人攜帶了這種菌株。這些酒精性肝病患者在接受治療后 180 天內的死亡率要高得多——有 89% 的細胞溶解素陽性患者死亡,而其他患者的死亡率只有 3.8%。

Schnabl 說:“細胞溶解素實際上是導致死亡率和肝病嚴重程度的一個關鍵因素。”

Schnabl 和同事不知道為什么酒精性肝病患者體內會大量繁殖這種菌株。但研究小組通過在一些老鼠身上植入能夠產生毒素的糞便腸球菌,以及在另一些老鼠身上植入無毒菌株,然后給這些嚙齒動物灌入酒精以損害它們的肝臟,從而最終證實了這些細菌的致命影響。攜帶有產生毒素的細菌的老鼠比對照組的情況要糟糕得多。

接下來,研究小組找到了一種精確去除有毒糞便腸球菌的方法,并觀察了這些嚙齒動物的癥狀是否有所改善。

傳統的抗生素具有廣泛的殺傷作用,因此研究小組招募了 UCSD 中研究噬菌體或病毒治療用途的同事。這些病毒會殺死特定的細菌,幾十年來,研究人員(許多在俄羅斯和東歐)一直使用它們治療痢疾和壞疽等疾病。

在這所大學的污水處理廠—— 一個為以糞便細菌為食的有機體提供現成 “自助餐” 的地方,研究小組發現了以能夠溶解細胞的糞便腸球菌為目標的噬菌體。當攜帶了致命細菌的老鼠接受這種噬菌體的治療后,與對照組的老鼠相比,它們的肝臟損傷更小,炎癥更少,肝臟內的細胞溶解素也更少。

Schnabl 說:“我們可以減少酒精性肝病的發病率,但不能使患有酒精性肝病的小鼠完全恢復到基線水平。”

Bajaj 認為這項對小鼠的研究 “做得很精細”,并補充說,盡管噬菌體療法還遠未準備好臨床應用,但這項工作將酒精性肝病的研究推向了 “一個令人鼓舞的方向”。

UCSD 的研究團隊目前正致力于建立一個從不同肝病患者體內分離出來的噬菌體庫,這些噬菌體能夠有效地對抗糞便腸球菌細胞溶解素陽性菌株。研究人員計劃評估噬菌體的安全性,然后考慮在病情嚴重的患者身上進行測試。

波蘭科學院噬菌體專家 Andrzej Gorski 對這個計劃表示贊同。他說:“現在是進行噬菌體臨床試驗的好時機。”

原始出處:

Duan, Y., Llorente, C., Lang, S. et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1742-x



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