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Nature | 慢性炎癥:老齡化成纖維細胞的異質性影響重編程和傷口愈合效率

2019-11-7 作者:秋楓   來源: BioArt 我要評論0

老齡化的一個重要特征是伴隨的慢性炎癥,不過慢性炎癥對特定細胞的影響卻仍舊未知。成纖維細胞存在于大部分組織中,它們能促進創傷愈合。另外,成纖維細胞最廣泛的應用是用于重編程誘導產生多能干細胞。過去,一些科學家研究了老齡化和衰老對重編程的影響,但是我們還缺乏對這種影響的系統性評估。

來自美國斯坦福大學的Anne Brunet課題組在Nature雜志上發表了長文文章Heterogeneity in old fibroblasts is linked to variability in reprogramming and wound healing。他們發現,老年小鼠成纖維細胞培養物中含有炎性因子,增強了不同小鼠之間細胞重編程效率的可變性,并且影響了個體之間的創傷愈合效率。

研究人員首先分析了年齡對成纖維細胞分泌炎性因子的影響,通過對分別來自老年小鼠和年輕小鼠成纖維細胞的條件培養物進行檢測,發現相比年輕小鼠,老年小鼠的成纖維細胞的體內系統環境以及體外條件培養基中分泌了更多的促炎因子、抗炎因子和生長因子。

接下來,研究人員分析了年齡對細胞重編程的影響,如圖1。結果顯示,年齡對重編程的平均效率沒有明顯影響,不過,隨著年齡增大,重編程效率變得不穩定,一些老年小鼠表現出增強了的重編程效率,而另外一些老年小鼠則正好相反。研究人員在來自不同組織的成纖維細胞培養中得到了類似的現象。

進一步的轉錄組、表觀遺傳組以及代謝組學分析顯示,老年成纖維細胞富集的轉錄活性主要涉及分泌因子、細胞外基質、收縮力、炎癥和傷口愈合等。這些特征是活化成纖維細胞的標志,表觀遺傳組與代謝組學分析也證實,成纖維細胞的活化與重編程的效率密切相關。

接下來,研究人員對來自不同年齡的成纖維細胞培養物進行了單細胞測序分析。結果顯示,老年小鼠來源的成纖維細胞培養物中,重編程效率高的培養物中活化的成纖維細胞數量較多,這說明,活化的成纖維細胞的比率影響了重編程的效率。

研究人員通過交換重編程表現好和不好的成纖維細胞培養物的條件培養基,發現外源因素對重編程的效率同樣有著非常重要的影響。其中,IL-6能提高重編程效率,而TNF和IL-1β則抑制了重編程效率。因此,影響重編程效率的因素,一是培養物中活化的成纖維細胞與非活化成纖維細胞的比率,二是培養基中炎性因子的比率,這兩個條件共同決定了重編程的效率。

研究人員還分析了不同年齡來源的成纖維細胞對傷口愈合的影響。與重編程類似,老齡化并不影響傷口愈合的平均速率,只不過,老年小鼠的傷口愈合速率也變得不穩定。通過單細胞測序分析以及流式細胞分選,研究人員發現,老年小鼠中,傷口愈合速度慢的小鼠成纖維細胞比較豐富,而傷口愈合速度快的小鼠則是免疫細胞比較豐富。

總之,本研究發現,體外細胞重編程以及體內傷口愈合的不穩定與小鼠的老齡化密切相關,在這兩個生理過程中,炎性因子都發揮了重要的作用。理解老齡化對重編程以及傷口愈合等生理過程的影響機制,有利于以后進行個性化治療方案的設計。

原始出處:
Mahmoudi S1, Mancini E1, Xu L1,2, Moore A3,4, et al.Heterogeneity in old fibroblasts is linked to variability in reprogramming and wound healing.Nature. 2019 Oct;574(7779):553-558. doi: 10.1038/s41586-019-1658-5. Epub 2019 Oct 23.



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